Ampliar / Transmisión micrografía electrónica de múltiples bacteriófagos unidos a una pared celular bacteriana. Dr. Graham Beards
En 2012, un médico de Connecticut de 76 años tuvo una cirugía para reparar una protuberancia potencialmente mortal en su arco aórtico: la curva descomunal que engancha la arteria masiva alrededor del corazón, enrutando la sangre oxigenada tanto hacia arriba como hacia abajo. Los cirujanos utilizaron con éxito un sintético injerto para apuntalar el conducto vital. Pero poco después, un tenaz Película de la bacteria Pseudomonas aeruginosa resistente a los medicamentos formada en El injerto.
El médico pasó los siguientes cuatro años luchando contra la infección. entrando y saliendo del hospital. Sus cirujanos y doctores en Yale lo consideró un riesgo demasiado alto para otra operación y lo puso megadosis de antibióticos, recetados indefinidamente. Los medicamentos no pudieron eliminar la infección, simplemente la rechazaron lo suficiente como para evitar que lo mate. Pero la inflamación crónica que siguió tomó su propio peaje. Su equipo de doctores comenzó a preocuparse por su inmunidad. el sistema estaba desgarrando su aorta. Con una perspectiva sombría, el el hombre aceptó en 2016 un tratamiento experimental: un virus que Los investigadores habían pescado en un estanque cercano.
La apuesta viral valió la pena. La infección desapareció y se fue antibióticos, según un estudio de caso publicado recientemente por el Investigadores y médicos de Yale en la revista Evolution, Medicine, y salud pública.
Fagos para las edades
El caso es una victoria clínica por usar virus cuando los antibióticos no matan las bacterias. Es una idea que ha existido por décadas. Virus que infectan y matan exclusivamente a las bacterias, llamadas “Bacteriófagos” o simplemente “fagos”, se han utilizado en el antiguo soviet repúblicas y algunas partes de Europa del Este durante casi un siglo. Los fagos matan de la misma manera que muchos virus; un fago infecta a un huésped celular, usurpa su maquinaria celular para hacer copias de sí mismo, luego el ejército clon estalla, destruyendo la célula huésped en el proceso. Y hay muchos fagos que aprovechar para posibles terapias. En muestras de agua, por ejemplo, algunos investigadores han estimado que hay 10 fagos por cada célula bacteriana / arqueal. Poner que en perspectiva, se estima que el océano abierto contiene 1.2 × 1029 células bacterianas y arqueales.
Otras lecturas
Virus nunca antes vistos que pueden matar el flujo de bacterias de vejigas de las mujeres Pero en los países occidentales, la terapia con fagos tiene En gran parte ha sido ignorado por los investigadores, dado el éxito de antibióticos Como tal, los fagos no han logrado obtener lo necesario Investigue la atención para establecer su seguridad y eficacia. Eso es cambiando ahora, aunque lentamente, con el aumento de la resistencia a los antibióticos bacterias
Pero este fago de estanque no es la variedad microbiana de tu jardín. merodeador. El fago, denominado OMKO1, tiene la capacidad única de forzar bacterias supervivientes resistentes a los medicamentos para deshacerse de su medicamento resistencia. Esto es critico. Uno de los principales argumentos en contra recurrir a la terapia de fagos es que las bacterias pueden evolucionar fácilmente resistencia a ellos. Los investigadores tienen mucha evidencia de esto. Por lo tanto, algunos investigadores temen que cualquier terapia eficaz de fagos sea destinado al mismo destino impotente que muchos de nuestros una vez poderosos antibióticos
Pero, si los fagos pueden matar bacterias y hacer que los sobrevivientes evolucionen para ser vulnerable a las drogas, entonces uno o dos golpes de fago y drogas podrían eliminar cualquier infección, resistente o no. En otras palabras, “fago como OMKO1 que parecen forzar una compensación clínicamente relevante puede presentar una solución efectiva a la evolución inevitable de resistencia por bacterias patógenas “, los investigadores de Yale concluir.
Esos investigadores, dirigidos por el cirujano Deepak Narayan y ecología y biólogo evolutivo Paul Turner, quería exactamente este tipo de fago para el médico enfermo. Afortunadamente, Turner había estado inspeccionando fagos de muestras ambientales que podrían generar bacterias fuertes en un intercambio genético mortal.
Turner y su laboratorio habían recogido fagos de aguas residuales, tierra, lagos, ríos, arroyos y compost. Encontraron 42 que podrían infectar P. aeruginosa, un patógeno oportunista abundante a menudo encontrado para ser resistente a los antibióticos. Los investigadores fueron motivado para ir tras este patógeno en particular porque es “A punto de convertirse en un problema común de enfermedad [resistente a los fármacos]” Turner y sus colegas escribieron en 2016. Es decir, sospechan que se volverá resistente a todos los tratamientos antibióticos potenciales en el futuro previsible.
La idea básica: las concentraciones terapéuticas de antibióticos son incapaz de penetrar biopelículas debido a la baja permeabilidad y deprimido metabolismo de los componentes de la biopelícula. Phage OMKO1, sin embargo, es capaz para replicarse dentro de las bacterias presentes en la biopelícula. A continuación, biopelícula La inestabilidad ocurre cuando el fago OMKO1 se replica. Finalmente con el biofilm interrumpido, las concentraciones terapéuticas de antibiótico pueden llegar mejor a las bacterias objetivo y a cualquier célula resistente al fago Se espera que la infección por OMKO1 sea más susceptible a los antibióticos. (es decir, menos capaz de flujo de salida). Chan y col.
Fotografía intraoperatoria que muestra injerto aórtico y P. aeruginosa infección (flecha) sobre el miocardio, tomada durante la operación para desbridar y lavar los tejidos infectados. Chan y col.
Imagen de TC comparativa que muestra la colección infectada (flecha) y el sitio de aspiración dirigida durante la terapia. Chan y col.
Turner y su equipo plantearon la hipótesis de que podrían limpiar el piso con P. aeruginosa resistente si emparejaban el fago con el tipo de resistencia a los medicamentos que llevan las bacterias. Fagos, como todos los asesinos virus, necesitan ser capaces de reconocer y aprovechar un potencial célula huésped antes de que pueda invadir y matar. Virus de la gripe famoso hacer esto al engancharse a los ácidos siálicos que cuelgan en el exterior de células humanas en el tracto respiratorio.
Convenientemente, P. aeruginosa frustra muchos antibióticos usando un poco de maquinaria llamada bomba de eflujo. Este dispositivo molecular funciona un como una bomba de sumidero, creando un poro en la celda a través del cual bombea activamente ciertos antibióticos antes de que puedan causar Daño celular. Como tal, la bomba está situada en el exterior membrana, donde los fagos pueden engancharse a ella.
En su encuesta, Turner y compañía encontraron un fago que P. aeruginosa infectada al agarrar parte de esta bomba, una parte llamado la membrana externa porina M. El fago se recogió de Dodge Pond, a unos 65 km al este de Yale. Los investigadores lo llamaron OMKO1 o fago dependiente de eliminación de porina M de membrana externa # 1.
Si las bacterias mortales tienen la bomba, el fago puede agarrar y matarlos Si la bacteria carece de la bomba o tiene un mutante, versión rota, eso significa que el fago no puede entrar y matar, pero antibióticos estándar pueden.
Salvar al doctor
En las primeras pruebas de laboratorio, publicadas en Scientific Reports en 2016, Turner y su laboratorio demostraron que a medida que P. aeruginosa desarrollaba resistencia a OMKO1, se volvió más susceptible a los tratamientos con antibióticos. A verificar que este fago algún día pueda ser clínicamente útil, ellos lo probó en varias cepas de P. aeruginosa que los colegas de Yale había aislado de pacientes, incluido uno que tenía una enfermedad crónica infección en un injerto de arco aórtico.
Mientras Turner y su laboratorio realizaban su trabajo, el médico la salud continuó resbalando. Médicos e investigadores hicieron lo audaz decisión de probar el fago. Laboratorio de Turner recogido secreción cargada de bacterias de una fístula que se formó en el médico pecho y lo mezcló con fago. El virus del estanque acabó con la mayor parte de las bacterias y sensibilizar a los sobrevivientes a los antibióticos. Con tan prometedores resultados de laboratorio, el equipo tuvo una emergencia aprobación de un nuevo medicamento en investigación por parte de Food and Drug Administración para tratar al médico enfermo con su fago de estanque.
Con la aorta del doctor aparentemente desintegrándose, Narayan y Los equipos de Turner inyectaron una dosis alta de OMKO1 purificado en combinación con el antibiótico ceftazidima directamente en el fístula en su pecho.
Al día siguiente, el médico tenía signos vitales estables y no tenía quejas Posteriormente fue dado de alta del hospital. Cosas estaban mirando hacia arriba hasta cuatro semanas después, cuando le hería el pecho comenzó a sangrar Los médicos no tuvieron más remedio que realizar emergencias cirugía. Con el pecho abierto, los cirujanos descubrieron que un hueso fragmento de su esternón se había roto y perforado su aorta. Pero lo que no encontraron fue ninguna evidencia de P. aeruginosa infection. Los cirujanos repararon el daño y reemplazaron la aorta. graft. Poco después, lo quitaron de antibióticos y él ha estado fuera de ellos desde entonces.
Los investigadores concluyeron que el fago era crítico para librando al doctor de su infección mortal. “Eventualmente controlado Los ensayos que examinan la aplicación de fagos como adyuvantes pueden revelar mejores resultados clínicos en casos de infección recalcitrante ” ellos escribieron.
Por ahora, concluyen, “el estudio de caso actual indica la posibilidad fortuita de que un solo fago aparentemente resuelva el infección bacteriana, donde la comprensión previa al tratamiento de la mecanismo evolutivo … resistencia bacteriana subyacente informada la elección del fago utilizado en la terapia experimental “.
Evolución, medicina y salud pública, 2018. DOI: 10.1093 / emph / eoy005 (Acerca de los DOI).